人血白蛋白(albumin,ALB)在人體內由肝臟合成,是血漿中含量最高的蛋白質,約占血漿蛋白總含量的50%~60%。
白蛋白在人體內的生物學功能主要有:
(1)維持血漿膠體滲透壓,保持血管內外液體平衡;
(2)運輸、結合和轉運體內多種離子、脂質及代謝產物;
(3)維持毛細血管通透性、抗炎、抗氧化以及調節凝血功能等。
自1941年白蛋白首次臨床應用以來,已經被廣泛用于多種疾病的治療。目前臨床常用的白蛋白藥物制劑主要有5%、20%及25%三種濃度的白蛋白溶液(human albuminsolu-tion,HAS),用于補充血液中的白蛋白含量。其中5%白蛋白為等滲溶液,可增加等體積的血容量,主要用于治療性血漿置換或補充血容量。
而20%和25%白蛋白為高滲溶液,可達到高于輸注溶液4~5倍體積的擴容效果,對伴有水腫的患者更為適用。
由于白蛋白治療成本較為昂貴,且使用指征不明確,易出現藥品濫用的情況,因此白蛋白的應用一直是臨床具有爭議的話題。
1995年美國醫院聯合會(UnitedHealth Care,UHC)發布的《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體液使用指南》對白蛋白的適應證進行了分類推薦,該指南成為我國白蛋白應用和評價工作中的重要參考。
隨著研究證據的更新,白蛋白的應用指征已經發生了新的變化。
本文對白蛋白的適應證和臨床應用進行綜述,為其臨床合理應用提供參考。
1 用于擴充血容量
1.1失血性休克
對于白蛋白用于失血性休克患者的血容量復蘇,目前尚存在爭議。2004開展的一項納入6997例ICU患者的前瞻性隨機對照研究(SAFE研究)對比了4%白蛋白溶液與生理鹽水用于血容量復蘇的療效,結果表明在主要終點(28d的死亡率)和次要終點(ICU時間、住院時間、機械通氣時間、腎臟替代治療時間),兩者療效無顯著性差異。
但進行亞組分析后發現,當危重患者因創傷或手術出血而出現低血容量時,接受白蛋白治療患者的發病率較低。
因此美國《白蛋白應用指南(2010年版)》建議,在出現嚴重的失血性休克時,首選鹽溶液進行血容量復蘇,如果伴有嚴重貧血或者持續出血,應在補液同時輸注紅細胞。
僅在成人患者輸入晶體液和血液治療效果不佳后,可考慮使用5%白蛋白250ml。
1.2嚴重膿毒癥
對SAFE研究結果進行回顧性分析發現,使用白蛋白的嚴重膿毒癥患者的死亡率較生理鹽水組顯著降低。
與使用生理鹽水治療相比,到用藥的第3天時,使用4%白蛋白溶液進行治療的嚴重膿毒癥患者的心率減慢以及中心靜脈壓顯著升高,表明白蛋白能夠顯著擴充血容量。
《膿毒癥與膿毒性休克處理國際指南(2016)》建議嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者液體復蘇時首選晶體液,需要輸注大量晶體液時,可加用白蛋白,在30~60min時間內將100~200mL的20%HAS輸注完畢。
1.3燒傷
嚴重燒傷后血液大量滲出,造成血容量銳減,并且燒傷患者容易因體內蛋白質滲出、分解增加、異常丟失等多種原因而出現低白蛋白血癥。
美國《白蛋白應用指南(2010版)》建議燒傷休克期復蘇患者應在最初24h首選晶體溶液進行治療。
當在燒傷24h后,燒傷面積>50%體表面積,晶體溶液治療在糾正低血容量方面無效時,可考慮聯合白蛋白進行治療。
國內《2012燒傷患者白蛋白使用專家共識》建議,對已經補充足夠能量和營養底物但仍出現低蛋白血癥的燒傷患者,可使用白蛋白。
1.4心臟手術
體外循環術后患者因毛細血管通透性增加引起液體向組織間隙轉移,可導致血容量不足和血漿膠體滲透壓降低。
在這種情況下,人血白蛋白應在需要時立刻給藥。
一項Meta分析比較了白蛋白和晶體液用于體外循環預充的療效,結果顯示與晶體液相比,人血白蛋白能夠更好地保護血 小板計數,有利于維持心臟手術后膠體滲透壓和液體正平衡。
一項對實施冠狀動脈旁路移植術的患者的出院數據進行回顧性調查分析后發現,應用白蛋白進行擴容治療可降低患者的死亡風險。
對于實施非體外循環下冠狀動脈旁路移植術的患者,術前立即給予20%外源性白蛋白可增加術中尿量,還可以降低術前ALB<4.0
g.dl-1的患者術后發生急性腎損傷的風險。
《白蛋白應用指南(2010版)》建議,應在體外循環術后早期3h內,使用白蛋白進行補液。如果需要大量補液,則在輸注1500mLAHS后改換生理鹽水。
1.5肝硬化伴腹水
腹水是失代償期肝硬化患者的嚴重并發癥,也是肝硬化病程進展的重要標志。
一項Meta分析結果顯示,對于肝硬化伴腹水的患者,與單獨使用利尿劑或聯用其他液體復蘇藥物相比,白蛋白聯合利尿劑可以顯著 提高治療的有效率、縮短腹水消退時間、增加尿鈉排泄量、減少血清 肌酐濃度升高,并且在不良反應發生率及24h尿量方面無統計學差異。
一項多中心、開放、隨機、平行研究則顯示,長期應用人血白蛋白治療肝硬化單純性腹水可顯著提高患者的18個月內總體生存率。
利尿劑是肝硬化伴腹水的一線治療藥物。
白蛋白可與利尿劑聯和治療2~3級腹水且白蛋白<30g·L-1的肝硬化患者,推薦劑量為10~40g·d-1。
長期治療應該按需使用,推薦劑量為每1~2周25~100g。
1.6預防穿刺后循環功能障礙
腹腔穿刺大量放腹水是治療腹水的有效方法,可以快速有效改善患者癥狀,主要的并發癥包括低血容量、腎損傷以及穿刺后循環功能障礙。
《2018中國肝硬化腹水及相關并發癥的管理指南》推薦大量穿刺放液的同時加用人血白蛋白,可以顯著提高治療有效率,減少并發癥的發生。
《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》建議對于大量放腹水的患者(腹水量>5L)推薦給予白蛋白,劑量為每放1L腹水應用6~8g人血白蛋白。
應在放腹水的最后階段或者放腹水結束,并且放腹水所致的心輸出量增加開始恢復至基線時,開始輸注白蛋白。
宜緩慢輸注白蛋白以避免心臟超負荷風險。
1.7自發性細菌性腹膜炎
自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是在沒有腹腔內感染或惡性腫瘤的情況下所發生的腹膜炎,常見于肝硬化或腎病綜合征合并腹水的患者。
一項Meta分析結果顯示與單獨使用抗菌藥相比,人血白蛋白聯合治療可以顯著降低SBP的腎損害發生率和全因死亡率。
《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》建議可在抗菌藥物的治療基礎上加用白蛋白治療SBP。國外普遍的人血白蛋白的使用劑量為第1天1.5g·kg-1,第3天劑量為1.0g·kg-1,在實踐中注意個體化給藥。
1.8肝腎綜合征
I型肝腎綜合征指在嚴重肝病基礎上所并發的急性功能性腎衰竭。
一 項劑量-反應Meta分析表明白蛋白可以增加有效血容量,聯合特利加壓素等血管收縮劑可以顯著提升I型肝腎綜合征患者生存率,累積白蛋白劑量增加100g,存活率顯著增加。
《2018年歐洲肝病協會失代償期肝硬化臨床管理指南》推薦白蛋白聯合血管收縮劑作為I型肝腎綜合征患者的治療用藥,白蛋白的建議用量為20%白蛋白20~40g·d-1。
1.9腎病綜合征
成人腎病綜合征的特征是蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高脂血癥。白 蛋白的使用有助于改善血管內容量、利尿以及減少水腫,尤其是對于低 蛋白血癥患者。
對于大量胸腔積液或腹水導致呼吸困難而和血壓下降的急性腎病患者,由于缺少有效的治療方案,白蛋白和利尿劑聯合似乎 是一種必要的治療策略。
《StanfordHealthCare白蛋白管理》指南建議,對于伴有嚴重水腫的急性腎病患者,如果利尿劑治療效果不佳,可以短期應用高滲白蛋白聯合利尿劑進行治療,治療方案為每日使用利尿劑和100mL25%白蛋白,持續7~10d。
而對于慢性腎病患者,由于白蛋白可從尿液中排出,白蛋白并無治療獲益,并且存在加重腎臟負擔風險,因此不推薦慢性腎病患者使用白蛋白進行治療。
1.10急性呼吸窘迫綜合征
急性呼吸窘迫綜合征(acute respirator distress syndrome,ARDS)的發病原因復雜,主要特點是肺泡細胞損傷及通透性改變引起非心源性肺水腫,并伴有頑固性低氧血癥。
低蛋白血癥是嚴重感染患者發生ARDS的獨立危險因素,會使機械通氣時間延長,病死率明顯增加。
一項隨機對照研究顯示白蛋白與利尿劑聯合治療ARDS有助于進行患者的液體管理,減輕肺水腫,并且改善氧合。
《白蛋白應用指南(2010版)》推薦的用法為25%白蛋白靜脈給藥每6~12h/次,持續用藥時間24~72h。
1.11腦出血/腦缺血
腦血管痙攣可由腦出血/腦缺血誘發,也是蛛網膜下腔出血最常見的并發癥之一。
有研究顯示白蛋白進行擴容治療,有助于使全血容量增加,增加心排出量,增加缺血區域腦血流量,從而改善腦血管痙攣癥狀。
但另一項隨機、雙盲、對照的三期臨床結果顯示,與生理鹽水相比,使用高劑量白蛋白治療急性缺血性腦卒中并未帶來更顯著的獲益。
《白蛋白應用指南(2010版)》建議:在治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血中,白蛋白擴容治療必須監測中心靜脈壓,須維持在8~10mmHg;治療血流障礙的腦卒中或短暫性腦缺血發作時,每2~4h輸注250mL5%白蛋白以達到中心靜脈壓目標值,如果患者需要頻繁使用白蛋白,則可減少25%的晶體液使用。
1.12卵巢過度刺激綜合征
卵巢的血管滲透性增加,導致腹水產生進而引起全身處于低血容量和 高凝狀態,稱之為卵巢過度刺激綜合征(ovarianhy-perstimulation syndrome,OHSS)。
一項系統綜述顯示靜脈使用白蛋白可以有效提高血漿滲透壓,增加血容量,減輕腹水,因而有助于OHSS的癥狀改善。
《2016RCOG卵巢過度刺激綜合征管理指南》建議,對于嚴重OHSS伴有低血容量癥狀的患者,可以使用50~100g25%HAS進行滴注,在4h內滴注完畢,間隔4~12h重復使用。
1.13腎臟透析
透析中低血壓是血液透析中常見的急性并發癥,尤其好發于老年人、糖 尿病或有心血管疾病的患者。
白蛋白具有擴容同時升壓的作用,因此其可作為治療藥物。
《Wisconsin大學醫院白蛋白臨床實踐指南》推薦白蛋白可作為透析中低血壓治療的二線方案,使用方法為每15min輸注50~100mL25%HAS,以維持血壓在90mmHg以上。
1.14器官移植
器官移植術后血容量減少及肝臟合成能力降低,低白蛋白血癥是常見 的并發癥。腎移植術后使用白蛋白尚未被證實有效。
國內回顧性分析顯示肝移植術后使用白蛋白可以補充血容量,有利于控制腹水及外周水腫。
《Wisconsin大學醫院白蛋白臨床實踐指南》推薦,當肝移植 患者術后ALB<2.5g.dl-1時,可以應用白蛋白;用于術后腹水和周圍水腫的控制時,使用50~100mL25%白蛋白,根據需要重復使用。
2 用于轉運和解毒
2.1血漿置換
血漿置換作為一種常見的體外循環血液凈化療法,通過將患者血液引出體外后再輸回人體的過程,可以達到有效清除免疫復合物、炎癥介質、毒素毒物的目的。
白蛋白溶液可作為血漿置換的置換液,尤其對于治療吉蘭巴雷綜合征、急性重癥肌無力等自身免疫性神經疾病具有重要意義。
小容量血漿置換可考慮單用晶體液或白蛋白/晶體液聯合,大容量血漿置換時首選白蛋白聯合晶體液的治療方案。
《Guy's&St.Thomas醫院白蛋白使用指南》建議,血漿置換應評估個體風險情況, 推薦生理鹽水和5%白蛋白以1:2的比例聯用。
2.2新生兒高膽紅素血癥
膽紅素在血液中主要與白蛋白以復合物(直接膽紅素)形式存在和運輸后經膽汁排泄。
白蛋白的使用減少了間接膽紅素的組織毒性,而晶體液和其他膠體液無法與膽紅素結合,因此不能替代白蛋白使用。
新生兒高膽紅素血癥為FDA批準的人血白蛋白適應證。
美國《新生兒間接高膽紅素血癥管理指南》建議白蛋白用于新生兒高膽紅素血癥換血療法的輔助治療,有助于縮短患者住院時間。
中國《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》建議:當血清膽紅素水平接近換血值,且白蛋白水平<25g·L-1的新生兒,可補充白蛋白1g·Kg-1,以增加膽紅素和白蛋白的聯結,減少血液中的游離膽紅素;若白蛋白水平正常,則沒有必要額外補充白蛋白。
3 基于目前醫學證據認為
不適宜使用的適應癥
3.1創傷性腦損傷
對SAFE研究中的創傷性腦損傷患者數據進行分析后發現,使用4%白蛋白進行液體復蘇的患者死亡率顯著高于使用生理鹽水復蘇的患者,嚴重腦損傷患者死亡率增加更明顯,原因可能是白蛋白升高了顱內壓。
有明確證據指示創傷性腦損傷患者應該禁用白蛋白,不推薦白蛋白用于創傷性腦損傷的治療。
3.2血液動力學穩定的低蛋白血癥
低白蛋白血癥(ALB<3.0g.dl-1)是一種常見病癥。盡管人血白蛋白水平是影響患者預后的因素之一,人血白蛋白的使用仍然存在較多爭議。
肝臟本身具有合成白蛋白的功能,通常對原發病進行針對性治療后,血白蛋白水平可自行得到恢復。
因此對于血流動力學穩定或不伴有水腫的低白蛋白血癥患者,重要的是治療原發病,不推薦常規應用人血白蛋白。
3.3營養支持
人血白蛋白的半衰期約為21d,輸入后不能立即分解為氨基酸以供人體合成蛋白質。
而且人血白蛋白缺乏人體必需的色氨酸、異亮氨酸等氨基酸,并不能滿足機體合成蛋白質的需求。
因此對于需要營養支持的患者,推薦應用氨基酸制劑,白蛋白不應作為營養支持中蛋白質的補充來源。
4 總結
綜上所述,根據研究證據和指南意見,白蛋白用于肝硬化及相關并發 癥(肝硬化腹水/預防穿刺后循環功能障礙/肝腎綜合征/自發性細菌性 腹膜炎)、嚴重膿毒癥、燒傷、心臟手術、血漿置換治療自身免疫性疾病等的證據較為充分,安全性和有效性較為明確。
而白蛋白在治療失血性休克、腎病綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、新生兒高膽紅素血癥、腦 出血/缺血、卵巢過度刺激綜合征、腎臟透析及器官移植輔助等方面的應用尚存在爭議,證據質量存在較大差異,有待進一步研究明確其安 全性和有效性。
對于白蛋白用于治療血液動力學穩定的低蛋白血癥、創傷性腦損傷以及用于營養支持則應該嚴格進行控制,避免藥物濫用以及不恰當的應用對患者造成傷害
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